¿Qué investigación se está realizando?


Aunque la EH ha acaparado mucha atención en el mundo científico desde principios del siglo XX, ha sido a partir de finales de los años 60 que se ha empezado a investigar cuando el Comité para combatir la Enfermedad de Huntington y la Fundación Corea de Huntington, llamada posteriormente Fundación Enfermedad de Huntington, empezaron a recaudar fondos para la investigación. En 1977 el Congreso de los EEUU estableció una comisión para el control de la EH y sus consecuencias que estableció una serie importante de recomendaciones. Desde entonces, el Congreso de EEUU ha apoyado considerablemente la investigación sobre todo a través del NINDS que es la agencia gubernamental para la investigación biomedica de enfermedades del cerebro y del sistema nervioso. El esfuerzo para combatir la EH continúa adelante siguiendo varios caminos para proveer toda la información importante sobre esta enfermedad.

Neurobiología básica: Una vez que el gen de la EH se ha localizado, los investigadores en el campo de la neurobiología – que abarca anatomía, fisiología y bioquímica del sistema nervioso- han continuado estudiando el gen de la EH intentando entender de qué forma éste causa la enfermedad en el cuerpo humano.

Investigación clínica: Neurólogos, psicólogos, psiquiatras y otros investigadores han mejorado considerablemente el entendimiento de los síntomas y la progresión de la enfermedad en los pacientes, intentando desarrollar nuevas terapias.

Radiología. Con el uso del PET (tomografía por emisión de positrones) y otras tecnologías, los especialistas comienzan a poder saber como actúa el gen defectuoso sobre varias estructuras del cerebro y de qué manera afecta a la química y el metabolismo del cuerpo.

Modelos Animales. Los animales de laboratorio, como el ratón, están siendo criados para poder duplicar en ellos el modelo de la EH y ya están ayudando a los científicos a saber mas sobre los síntomas y el progreso de la enfermedad.

Investigación con tejido fetal. Se está implantando tejido fetal en roedores y primates no humanos con la esperanza de encontrar una vía para el entendimiento, la restauración o la reposición de las funciones perdidas por la degeneración de las neuronas en los enfermos de la EH.

Todas estas áreas de investigación convergen entre sí, y en el proceso se van encontrando importantes pistas sobre la implacable destrucción de la mente y el cuerpo.

Genética molecular Durante 10 años los científicos se centraron en un segmento del cromosoma 4 y en 1993 se consiguió finalmente aislar el gen de la EH. Este proceso de aislamiento del gen responsable –motivado por el deseo de encontrar una cura- fue mas difícil de lo que parecía. Los científicos creen que identificar la localización del gen es el primer paso en el camino de encontrar un tratamiento.

Encontrar el gen supuso un gran esfuerzo en la investigación genética molecular donde participaron y colaboraron especialista de todo el mundo. A principios de 1993, los científicos anunciaron que habían aislado los inestables tripletes de repeticiones de la secuencia de ADN que contenía el gen de la EH. Estos investigadores habían comenzado en 1979 a compilar una lista de familias americanas con la EH que proveyó importantes datos estadísticos y demográficos y sirvió de enlace entre los investigadores y las familias. Esto proporcionó ADN de muchas familias afectadas que sirvió como componente esencial en la identificación de los marcadores de la EH.

Durante varios años, los investigadores apoyados por el NINDS hicieron visitas anuales a la mayor población conocida de EH –14.000 individuos- que vivían en el Lago Maracaibo, en Venezuela. Estos viajes permitieron a los científicos estudiar los patrones de herencia de muchas familias relacionadas entre si.

El gen EH y su producto Aunque se sabe que algunas células cerebrales mueren en la EH, la causa de ello todavía se desconoce. Se cree que las enfermedades recesivas son el resultado de un error del gen en la producción de cantidades adecuadas de una sustancia esencial para su normal funcionamiento. Esto se conoce como una perdida de función del gen. Algunas enfermedades hereditarias dominantes, como la EH, se cree que el gen lo que hace es interferir activamente en el normal funcionamiento de la célula. Eso se conoce como una ganancia de función del gen.

¿Cómo produce el daño el gen defectuoso de la EH? Este gen codifica una proteína –llamada huntintina- cuya función todavía se desconoce. Las secuencias de repeticiones CAG en el gen produce una forma anormal de huntintina, en la cual el aminoácido glutamina se repite. Es la presencia de esta forma anormal, y no la ausencia de la forma normal, la que causa el daño en la EH. Esto explica por que la enfermedad es dominante y por que dos copias del gen anómalo –uno heredado del padre y otro de la madre- no provoca un caso mas serio que el que se hereda de uno solo de los padres.

Una vez se ha aislado el gen, los investigadores han centrado su atención en descubrir cual es la función normal de la proteína huntintina y en que manera la forma alterada de la misma produce el daño.

Los científicos esperan reproducir, estudiar y corregir estos cambios en modelos de animales de laboratorio.

La huntintina se encuentra en todo el cuerpo pero solo fuera del núcleo de la célula. La ratones producidos en el laboratorio y que no producen huntintina mueren rápidamente en la fase embrionaria. Se sabe, pues, que la huntintina es necesaria para vivir. Los investigadores esperan aprender por qué la versión anormal de esta proteína daña solo ciertas partes del cerebro. Una teoría apunta que las células en esta partes del cerebro pueden ser supersensibles a esta proteína anormal.

La muerte celular en la EH

Aunque la causa precisa de la muerte de las células en la EH todavía no se conoce, los investigadores están poniendo mucha atención al proceso de la muerte genéticamente programada de las células que ocurre en las profundidades del cerebro en las personas con la EH. Este proceso implica una serie compleja de sucesos interrelacionados que conducen al suicidio celular. Estas áreas de investigación incluyen:

Excitoxicidad. Sobrestimulación de las células por compuestos químicos naturales que se encuentran en el cerebro.

Metabolismo energético defectuoso. Es un defecto en el grupo electrógeno de la célula, llamado mitocondria, donde se produce la energía.

Estres oxidativo. Actividad metabólica del cerebro que produce compuestos tóxicos llamados radicales libres.

Factores tróficos. Sustancias químicas que se encuentran en el cuerpo humano que pueden proteger la muerte de la célula.

Varios estudios intentan entender la perdida de las células nerviosas y los receptores en la EH. Las neuronas en el estriato se clasifican tanto por su tamaño (largo, medio, o pequeño) como por su apariencia (espinoso o no espinoso). Cada tipo de neuronas contiene combinaciones de neurotransmisores. Se sabe que el proceso destructivo de la EH afecta a las neuronas en varios grados. La marca de la EH, que están estudiando, es la degeneración selectiva de neuronas espinosas de tamaño mediano. Los estudios apoyados por el NINDS también sugieren que la perdida de ciertos tipos de neuronas y receptores son los responsables de los diferentes síntomas y etapas de la EH.

¿Como afectan estos cambios?

En las neuronas espinosas, se han observado dos tipos de cambios, cada uno afectando a los células nerviosas dentritas. Las dentritas, que se encuentran en cada célula nerviosa se extienden fuera del cuerpo de la célula y son las responsables de recibir los mensajes de otras células nerviosas. En las etapas intermedias de la EH, las dentritas crecen sin control. Se forman nuevas ramas e incompletas que se retuercen ente si. En etapas avanzadas de la enfermedad los cambios degenerativos causan que secciones de dentritas se engrosen, se rompan o desaparezcan. Se cree que estas alteraciones pueden ser un intento de la célula para reconstruir los contactos de las neuronas perdidos al comienzo de la enfermedad. Pero estas nuevas conexiones de las dentritas pueden contribuir también a la muerte de la célula nerviosa. Estos estudios muestran la evidencia de la naturaleza progresiva de la EH y sugieren que nuevas terapias experimentales deben tener en cuenta el estado de degeneración celular. Pero los científicos no saben todavía como estos cambios afectan a las células nerviosas fuera del estriato.

Modelos animales para la EH

Cuanto mas se sabe sobre la degeneración celular en la EH, los investigadores esperan poder reproducir estos cambios en modelos de animales y encontrar así un camino para corregir o parar el proceso de la muerte celular. Estos modelos sirven a la comunidad científica para poder probar nuevas clases de drogas en primates no humanos. Los científicos del NINDS están actualmente trabajando para desarrollar modelos de ratones y de primates no humanos e investigar con ellos la degeneración nerviosa en la EH y estudiar los efectos de la excitotoxicidad en las células nerviosas del cerebro.

Se trabaja construyendo modelos genéticos de la EH usando ratones transgénicos. Para ello, los científicos transfieren el gen humano alterado de la EH en el embrión del ratón de manera que el animal desarrolle las características anatómicas y biológicas de la EH. Este modelo genético de ratón permitirá un estudio profundo de la enfermedad y servirá para probar nuevos compuestos terapéuticos.

Otra idea es insertar en el ratón una sección del ADN conteniendo la cantidad anormal de CAG que se encuentra en el gen alterado de la enfermedad. Este ratón puede permitir explorar las bases de la inestabilidad del CAG y su función en el proceso de la enfermedad.

Investigación con tejido fetal

Un campo relativamente nuevo en la investigación biomédica trata del uso de injertos de tejido fetal, y poder tratar así, enfermedades neurodegenarativas. En esta técnica, tejido que está degenerado es sustituido por implantes de tejido fetal, extraído en las primeras etapas de su desarrollo. Los investigadores están muy interesados en aplicar estos implantes de tejido fetal en la investigación de la EH. Se tendrán que hacer estudios muy extensos para estar seguros de que esta técnica puede ser valiosa en las personas con la enfermedad.

Estudios clínicos

Los científicos están llevando a cabo estudios clínicos que puedan un día conducir al desarrollo de una nueva droga o de otros tratamientos para parar el progreso de la enfermedad. Ejemplos de estas investigaciones usando tanto individuos sintomáticos como asintomáticos, son:

Estudios genéticos basados en la edad de comienzo, patrones de herencia y marcadores encontrados en las familias. Estos estudios pueden proporcionar una luz para saber como la EH se transmite de una generación a la siguiente

Estudios sobre conocimiento, inteligencia y movimiento. Estudia los movimientos anormales de los ojos, tanto verticales como horizontales, y valora las habilidades del paciente en asuntos como aprendizaje, memorización, neuropsicológicos y funciones motoras que sirven para identificar cuando aparecen los diferentes síntomas y así poder caracterizar el tipo y la severidad de los mismos.

Pruebas clínicas con drogas. Probar nuevas drogas puede conducir a encontrar un tratamiento al tiempo que mejora el entendimiento del proceso de la enfermedad. Tipos de drogas que han sido probadas incluyen las que controlan los síntomas, disminuyen la progresión de la enfermedad, y bloquean los efectos de las excitotoxinas, y otras que pueden corregir o reemplazar otros efectos metabólicos que contribuyen al desarrollo y el progreso de la EH.

Estudios por la imagen

Los investigadores del NINDS utilizan la tomografía por emisión de positrones (PET) para aprender de qué forma el gen afecta el sistema químico del cuerpo. El PET permite visualizar las anormalidades químicas o metabólicas en el organismo, y los investigadores esperan averiguar si el PET puede mostrar alguna anormalidad que de señales de la EH. También se usa el PET para caracterizar las neuronas que han muerto y las sustancias químicas que se han agotado en las partes del cerebro afectadas por la EH.

Al igual que el PET, una forma de resonancia magnética por la imagen (MRI) puede medir el aumento o disminución de los compuestos químicos en ciertas partes del cerebro que se cree juegan un papel importante en la enfermedad. Los estudios con MRI también están ayudando a los investigadores a entender como la EH mata a las neuronas en las diferentes regiones del cerebro.

Las tecnologías por la imagen permiten a los científicos ver los cambios en el volumen y en las estructuras del cerebro e indicar con toda precisión cuando estos cambios ocurren. Se sabe que en los cerebros afectados por la EH, el ganglio basal, el cortex y los ventrículos, todos muestran atrofia y otras alteraciones.