El tratamiento e investigación de la E.H.


De Horizon, nº 80. Huntington Society of Canadá. 1996

La Dra. A. Young fue la oradora principal en nuestra Reunión Anual de fin de semana celebrado en Sudbury en octubre de 1995. Lo siguiente son extractos de su discurso.

Pienso que debo comenzar por el principio y dar unos pequeños antecedentes y así avanzar hacia donde estamos yendo en términos de investigación y lo que esperamos que sean unos auténticamente emocionantes próximos cuatro o cinco años. Personalmente no estoy sólo dedicada a encontrar una cura, sino que soy también muy optimista en que tendremos tratamientos que frenarán la progresión de la enfermedad en los próximos cinco años y finalmente, la cura.

La Enfermedad de Huntington es un desorden que afecta a una persona de cada diez mil. Es una enfermedad predominantemente hereditaria; el gen mutante que causa la enfermedad domina sobre el gen que no está alterado. El gen se pasa de una generación a la siguiente, así que si un individuo tiene la enfermedad de Huntington, sus hijos tienen el riesgo de desarrollarla. Si el hijo no porta el gen, éste no será transmitido a la siguiente generación.

La enfermedad puede comenzar pronto o tarde en la vida. Sobre una base estadística, hay una edad ligeramente más tardía de comienzo cuando el gen es heredado a partir de la madre que cuando viene a partir del padre. Además, los individuos de comienzo más jóvenes que tienen la enfermedad por debajo de la edad de 15 o 20 años tienden a heredar el gen del padre.

Las personas con Huntington continúan en contacto con su medio ambiente. Es muy importante para nosotros como profesionales de la salud recordar esto. Vosotros como miembros de una familia lo sabéis. Los médicos a menudo no lo saben y tratan a los pacientes como si no supieran lo que sucede a su alrededor pero claramente es algo que es importante para todos nosotros darnos cuenta.

LA FAMILIA DE VENEZUELA

Para estudiar la enfermedad de Huntington, necesitamos encontrar una gran familia con la enfermedad. Nancy Wexler identificó esa familia viviendo a lo largo de las costas del lago Maracaibo en Venezuela. A través del estudio de esta única familia, que incluía 14000 individuos, aprendimos algunas cosas a cerca de la enfermedad.

Una de las razones interesantes para ir a Venezuela era estudiar situaciones con dos individuos con la enfermedad de Huntington casados y con hijos. En casi todas las otras enfermedades heredadas de forma dominante, cuando tienes dos dosis de un gen, tienes una enfermedad peor que si sólo tienes una dosis. Sin embargo, nosotros estudiamos una familia en la que la gente con el gen tenía 14 hijos. Muchos de ellos tenían dos genes de la enfermedad de Huntington. Lo que fue particularmente sorprendente era que no había ninguna otra diferencia sobre cualquiera que tuviera Huntington en su familia; era lo mismo si una persona tenía dos genes o uno.

Eso significa que esto debe ser lo que podemos llamar una mutación de ganancia de función. El gen está probablemente haciendo sus cosas normales en el cuerpo (la cosa que está programada para hacer) pero está además haciendo algo extra. La cuestión es, en Huntington, si existe algo que se expresa en las neuronas cerebrales en el sitio equivocado en el momento equivocado, que las hace vulnerables a mecanismos tóxicos o a otras cosas que las hace morir prematuramente.

A través del estudio de la familia venezolana, sabemos que pasan 4 años y medio desde que el neurólogo sospecha que algo va mal hasta el momento en que el mismo neurólogo realiza el diagnóstico. Si conseguimos un tratamiento para la enfermedad de Huntington, entonces, tenemos un largo período donde podemos comenzar la terapia antes de que la enfermedad tenga efecto realmente. Si podemos pararlo, entonces detendremos los mecanismos de desarrollo de la enfermedad.

EL GEN

En 1993, el gen fue encontrado. En el gen de Huntington hay lo que se llama la expansión de la repetición de un triplete. Toda la información genética es codificada con cuatro letras: C, A, G, y T. En Huntington, el código CAG se repite una y otra vez. En el gen no afectado por Huntington, hay entre 11 y 30 repeticiones, en el de Huntington hay más repeticiones: 40 y llegando incluso a los 80, 100 y 120. Creemos que esa repetición causa un cambio en la forma de las proteínas. La proteína está haciendo lo que está supuesto que haga, pero además tiene una llave para algunas otras cerraduras y puede abrirlas y cambiar la función de algunos otros senderos en el cerebro.

El otro rasgo que es importante comprender es que hay alguna relación entre el número de esas repeticiones y la edad de comienzo de la enfermedad. Estadísticamente, aquellas personas con un comienzo muy joven tienden (pero no siempre) a tener un número mayor de repetición que los que comienzan más tarde. Pero permítanme hacer sólo una advertencia, no es posible utilizar el número de repeticiones para predecir la edad de comienzo en un individuo.

Otro rasgo interesante se ha conocido al comprender la genética: nosotros sabemos que si tú heredas Huntington de tu madre, tienes más o menos el mismo número de repeticiones que ella. Si tú heredas el gen de tu padre, puedes heredar sólo lo que él tiene. Pero hay una tendencia en aquellos individuos que heredan el gen de su padre a tener un mayor número de repeticiones. Eso parece explicar por qué los individuos de comienzo juvenil tienen una tendencia mayor a heredarlo de su padre porque la expansión de la repetición parece suceder en el varón.

Pero lo que es más interesante es que nosotros sabemos a partir de estudios secuenciales de esperma recogido durante un año, muchas veces sobre un período de seis semanas o incluso muchos años, entre los mismos individuos, que esta expansión pude crecer o decrecer y si podemos probar la veracidad de esto, puede haber una oportunidad para nosotros, como una intervención terapéutica para prevenir comienzos juveniles. Esto está siendo investigado ahora para ver si podemos evitar expansiones crecientes por algún tipo de intervención terapéutica.

NUEVAS MUTACIONES

Sabemos que en la enfermedad de Huntington suceden nuevas mutaciones. Lo que parece ocurrir en este caso es que normalmente el padre ha tenido un número de repeticiones intermedio (entre 30 y 39) sin diagnóstico de enfermedad de Huntington, pero en la próxima generación se expande más el gen llegando al rango de enfermedad de Huntington. Esa persona aparece inesperadamente como un nuevo paciente de Huntington sin historia familiar. Esto sucede entre el 1 al 3 % de todos los pacientes de Huntington.

¿QUÉ SUCEDE EN EL CEREBRO?

Quiero hablar sobre lo que nosotros sabemos acerca del cerebro en la enfermedad de Huntington. El núcleo caudado y el putamen son las zonas que tan dramáticamente son afectadas en la enfermedad de Huntington. En estas áreas del cerebro, sólo mueren un subconjunto de células y el resto permanecen bastante viables (vivas). Son células que están siendo eliminadas por otras células, o ¿esas células están suicidándose? Nos inclinamos a pensar que algunas están suicidándose pero podría ser que ellas tuvieran algún efecto tóxico sobre sus vecinas y las estuvieran matando. Nosotros tenemos que resolver por qué en la enfermedad de Huntington algunas células mueren y otras no. Lo que hace difícil de determinar esto es que la proteína "huntingtin" está explícita en todo el cuerpo, no sólo en el cerebro. Hay mucho trabajo que hacer ahora. Algunos investigadores han encontrados proteínas a las que se atan esta proteína "huntingtin", quizá causando la muerte de la célula. (Ver el artículo del Dr. Chirs Ross, titulado "El descubrimiento de una proteína que interactúa con huntingtin").

ESTUDIOS SOBRE LA REDUCCIÓN DE LACTATO

Algunas células nerviosas en el cerebro parecen necesitar más oxígeno y más azúcar que la mayoría de las otras células nerviosas en el cerebro; son muy sensibles a los cambios en la energía del metabolismo. Si disminuís o dañáis el mecanismo de energía en la célula, las células mueren y producen un bi-producto de azúcar del metabolismo llamado ácido láctico. Los científicos del Hospital General de Massachusetts han encontrado a través de Imágenes de Resonancia Magnética (Magnetic Resonace Imaging, M.R.I.) que los pacientes de Huntington tienen aumento de lactato, como si ellos no estuvieran utilizando la energía de forma eficaz. Podemos reducir el lactato con distintos agentes y drogas. Ahora hay estudios para ver si la reducción del lactato cambia el curso de la enfermedad.

Hay también muchas bombas en la membrana que bombean sodio, calcio, potasio, dentro y fuera de la célula. Cuando la energía del metabolismo está disminuida, esas fuentes bombean toxinas dentro la célula pero no bombean toxinas fuera de la célula. Tenemos múltiples vías, farmacológicamente, para dificultar esto. El Grupo de Estudio de Huntington (el grupo internacional de estudio de pruebas de fármacos) tiene algunos proyectos ya en progreso y algunos en proyecto. (Ver el artículo del Dr. Adrew Feigin, titulado "Estudios farmacológicos").

TRASPLANTES

Debéis haber oído acerca de los trasplantes en la enfermedad de Huntington. Los científicos toman células inmaduras tanto de un feto humano como de un cerdo (esto se debe a que nosotros compartimos mucho con los cerdos) y la inyectan en el área del cerebro que está afectada por la enfermedad de Huntington. Hay un gran equipo en Europa considerando trasplantes con células de fetos humanos en la enfermedad de Huntington. Hay un grupo en USA considerando el trasplante con células de fetos de cerdo en la enfermedad de Huntington. Creo que veréis estudios de trasplantes en algunas exposiciones experimentales en el próximo par de años. (Ver el artículo del Dr. Paul Sanberg, titulado "Estudios de trasplante con tejido fetal").

MODELOS ANIMALES

La cosa más emocionante es que ahora tenemos modelos animales para la enfermedad de Huntington. Un ratón se reproduce mucho más rápidamente que un hombre, así que con un ratón modelo podemos estudiar múltiples generaciones de ratones de forma verdaderamente rápida. Podemos también poner en marcha terapias en el nacimiento o al mes o los dos meses de vida, así que nosotros podemos hacer un seguimiento de una sola vez de cuantas terapias puedan ser necesarias. Muchos grupos tienen ratones con el gen mutante de Huntington, pero ellos tienen que hacer el gen exactamente como ellos quieren hacerlo. No sabemos todavía si están haciéndolo para que parezca un buen modelo de ratón de Huntington para un estudio o un ratón de Huntington inefectivo, pero se está realizando un montón de trabajo en este sentido.

Los científicos han hecho ratones en los que ambas copias del gen de Huntington han sido eliminados (un ratón sin gen); en esos casos el ratón no sobrevive; ellos mueren en el útero, así que sabemos que el gen de Huntington es crítico para la vida. Los científicos continúan sus estudios para usar esos ratones modelos.

Yo estoy totalmente convencida de que pronto vamos a tener una cura o tratamiento para esta enfermedad. Necesitamos trabajar juntos como socios para que esto suceda. Trabajamos duro porque vosotros y todos vuestros esfuerzos son realmente tremendos y me gustaría animaros y agradeceros vuestra ayuda.

Pregunta: Se predice un tratamiento o cura dentro de cinco años. ¿Quiere eso decir en cualquier etapa de la enfermedad?

Respuesta: Lo que nosotros probablemente vamos a tener primero son medicamentos que frenarán la progresión de la enfermedad. Esos medicamentos podrían ser más efectivos en las fases tempranas de la enfermedad. ¿Por qué digo esto? Hay otras dos enfermedades en las que tenemos el gen y algunos tratamientos, pero no una cura -por ejemplo, Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA). Existen algunos tratamientos pero no una cura. El tratamiento deja a una persona viva unos meses más. Esto puede no ser un milagro, pero es una cuña en la puerta. Una vez que se tiene algo que funciona, como eso, se refinan las técnicas hasta que se consiguen mejores tratamientos. Lo que necesitamos hacer es encontrar una cuña similar en la puerta de EH, encuentra la primera terapia que nos da el borde y entonces se pone en expansión nuestra investigación hasta hacerla más y más efectiva. Cabe pensar que tendremos suerte y encontraremos algo muy efectivo. Probablemente encontraremos algo que será lento pero más eficaz en las fases tempranas. Eso nos dará una cuña para empezar a tener más y más tratamientos efectivos.